Hücrelerdeki Dinamik Programlar

Hücrelerdeki Dinamik Programlar

Canlıların hücrelerine yerleştirilen çevreye uyum mekanizmalarındaki moleküler ve genetik çeşitlilik, hücreye ve canlılığın nasıl sürdürüldüğüne dâir bilgilerimizde, köklü değişikliklere zemin hazırlamaktadır. Genomun ihtiyaca göre yeniden yazılma ve düzenlenme fonksiyonu, bilhassa hareketli genetik elementlerin farklı genetik lokuslarına (genomdaki yerleşim noktaları) plânlı yerleşimi ve koordineli şekilde kontrol edilmesi, tefekküre açık bilim insanlarını hayrete düşürmektedir. Hücrenin, uyum ihtiyaçlarına cevap verecek şekilde genom dizilerinin yeniden yapılandırılması işlemlerinde, hücre içi sinyal işlem ağlarının sanki çok akıllıymış gibi işletildiği gösterildi. DNA'daki şifreli bilginin RNA'ya aktarımını (transkripsiyon) düzenleyici sistem, genomun uygun lokuslarına, doğru yerde, zamanda ve miktarda erişme kapasitesine sahip kılındığından genetik bilgi sağlıklı şekilde okunabilmektedir. Ayrıca transkripsiyon kontrol sistemi, hareketli genetik elementlerin kendilerine ait genom bölgelerine hem spesifik yönlendirilmelerinde, hem de rastgele yerleştirilmelerinde vazife görür. Genetik bilginin bu şekilde çeşitlendirilmesi, yeni genetik bilgilerin üretilmesine vesile olur.

Hücre içi kararların matematiği ve algoritmik tabiatı

Laktoz şekerini (disakkarit) Escherichia coli bakterisinin kullanabilmesi için, bu şekerin hücreye alınmasında ve glikoza dönüştürülmesinde rol alan enzimlerin genetik bilgileri, bakteri genomuna kodlanmıştır. Bu genlerin doğru zamanda ve doğru miktarda okunmasını mümkün kılan yerleşim ve okunma düzenine 'operon' denmektedir. Bakterilerde her bir kimyevî molekülün (metabolit) sentezi veya yıkımında iş gören genetik bilgilerin okunmasını düzenleyen ve kontrol eden operon isimli model mekanizmalar vardır. Bunlardan biri olan Laktoz operonu, DNA'da protein kodlayan bilgilerin okunmasının bakterilerde nasıl düzenlenip kontrol edildiğine güzel bir misâldir. E. coli bakterisi ortama glikoz ve laktoz karışımı şeker konulduğunda bunları birbirinden ayırt edebilecek sistemle donatılmış ve arızasız şekilde işletilmektedir. Bakteride laktozu parçalayacak enzimlerin üretimine başlanmadan önce ortamdaki bütün glikoz öncelikle kullanılır. Bu işlemin bakteride, laktoz geninin yukarı kısmındaki DNA dizilerinin çeşitli moleküllerle etkileşmesiyle başarıldığı bulundu. Genin yukarı bölgesindeki DNA dizileri, transkripsiyon için DNA'yı formatlayan sinyallerdir. Bu sinyaller, transkripsiyon faktörleriyle etkileşerek, genlerin okunmasına vesile olur. Genlerin düzenleyici bölgelerindeki bu sinyallerin bazısı, birçok gende ortak iken, bazısı da gene mahsustur.

Genom-proteom (hücredeki bütün proteinler) etkileşim sistemlerinin en basiti, E.coli bakterisinde gözlenen laktoz operonunun ( LacO) baskılanmasıdır. Bu işlem yardımlaşmaya dayalı protein-DNA etkileşimlerine bağlı olup, tekrarlayan DNA dizilerinin varlığını gerektirir. Lac operonunu kontrol eden lacI isimli engelleyici proteinin ikişerli (dimer) yapılar oluşturan iki dimer formu, DNA üzerindeki dört adet tekrarlayan bağlanma bölgesine bağlanır. Bir dimer, bir operatör diziye bağlanabildiğinden, iki dimer iki adet operatör bölgeye bağlanır. Bu şekildeki bağlanma biçimi, DNA yapısında bir ilmek oluşumuna sebep olur. Neticede, RNA polimerazın promotor bölgeye erişimi dolayısıyla genlerin ön okunma işlemi engellenir. Engelleyici protein tek bir monomer hâlinde ise, operatör dizinin yarısıyla zayıf bir etkileşim gösterir. Dimer formunda ise stabil bir bağlanma gösterir. Bundan dolayı, hücre içinde pek çok işlem moleküllerin yardımlaşmasıyla ve birlik oluşturmasıyla gerçekleştirilir. DNA'nın ilmek şekli, yapıyı stabilize ettiği için promotor bölgeye, RNA polimeraz'ın bağlanmasına mâni olur. Lac operonundaki bu engellenmenin kalkması için laktoz gibi uyarıcı moleküllerin bu yardımlaşmayı bozması gerekir.

Hücrelerde fizyolojik durumların ölçülüp takip edildiği metabolik bilgi de mevcuttur. Laktoz operonunun düzenleyici bölgelerindeki dizilerle, glikoz ve laktoz metabolizmasının fizyolojik durumunu gösteren veriler arasında bağlantı kurulur. Hücre, glikozun varlığını ve miktarını glikozu hücre içine taşıyan sistemdeki değişiklikler üzerinden algılar. E.coli bakterisinde glikozun varlığını gösteren molekül, siklik-AMP olup, bu molekülün hücre içi konsantrasyonu glikozla ters orantılıdır. Bu sinyalin miktarı, genomik bilginin hem okunmasına hem de düzenlenmesine tesir eder. Glikozu hücre içine taşıyıcı protein fosfat grubu ihtiva eder, taşıdığı glikozları fosforile ettiğinden kendisi fosfatsız kalır. Bundan dolayı taşıyıcı proteinin fosfatlı ve fosfatsız formunun oranı, hücre içindeki glikoz seviyesi hakkında bilgi sağlar. Taşıyıcı proteinin fosforile formu, adenilat siklaz enzimini aktive eder. Bu enzim vasıtasıyla ATP, siklik-AMP'ye dönüştürülür. Hücre içinde siklik-AMP seviyesi artar. Netice olarak, fosforile formundaki taşıyıcı protein ile siklik-AMP'nin artan konsantrasyonlarına ait bu durum, hücrede glikoz olmadığı şeklinde yorumlanır. Laktozun düzenleyici bölgesinde bulunan CRP bölgesine bağlanan CRP proteini ancak siklik-AMP varlığında, buraya bağlanabilir. Laktoz geninin promotor bölgesine bağlı siklik-AMP-CRP kompleksi, RNA polimerazın laktoz operonunu okumasını hızlandırır. Laktoz yokluğunda ise, transkripsiyon çok seyrek gerçekleşir. Çünkü düzenleyici gen ürünü olan Laktoz repressör (baskılayıcı) protein, düzenleyici bölgedeki operator bölgeye bağlanarak, RNA polimerazın laktoz promotor bölgesine erişmesini engeller. Hücre laktozun varlığını dolaylı olarak algılar. Lac Y bölgesinde kodlu permeaz enziminin düşük seviyeleri, birkaç tane laktozu hücre içine taşır. Lac Z bölgesinde kodlu beta galaktosidaz, onları allolaktoz isimli şekere dönüştürür. Allolaktoz lacI engelleyici proteine (repressör) bağlanır. Repressörün şeklini değiştirerek lacO isimli operator bölgeye bağlanması engellenir. Laktoz operonunun LacP isimli promotor bölgesi transkripsiyon için serbestleşir. Bu moleküler etkileşimlerin her biri, gerçekte bilgi transfer hâdisesidir. Bütün bu hâdiseler zinciri, bakteri hücresine iki şeker arasındaki farkı ayırt etmeye muktedir bir algoritmanın (Glikoz hiç yoksa ve sadece laktoz varsa, ancak o zaman lacZYA enzimlerini transkrip et.) yerleştirildiğini ve hatasız şekilde bir hesap üzerine işletildiğini gösterir.

Özetlersek, laktoz operonunda sinyal transferi, hücrenin iç ve dış fizyolojik çevresine ait tecrübî veriyi temsil eden kimyevî moleküllerin aktifleştirilmesiyle gerçekleşir. Meselâ siklik-AMP, allolaktoz ve protein fosforilasyon seviyeleri, glikoz ve laktozun varlığını gösterir. Düzenleyici ağ şebekesi ise transkripsiyon kararını vermek için, hücre faaliyetlerinin (transport, enzimoloji ve enerji metabolizması) birçok yönünü bütünleştirir. Kısacası, herhangi bir hücrede genomun düzenlenmesini fizyolojiden veya biyokimyevî işlemlerden bağımsız olarak gerçekleştiğini göstermek imkânsızdır.

'Spesifik bağlanma bölgelerinin düzenlenmesinde kombinasyonların kullanımı' prensibi, hücrenin fizyolojisini ve doku oluşumuna yönelik farklılaşmasını (morfogenezis) kontrol eden metabolik sinyal ağı yollarında çok yaygın olarak kullanılır. Bu ağ yollarında proteinler ve DNA dizileri o şekilde etkileşir ki, hücrenin moleküler bilgiyi işlemesine ve belirli bir kodlayıcı dizi bölgesinin transkripsiyonunu yapıp yapmayacağını hesaplamasına sebepler plânında izin verilir. Farklı genetik lokusların koordineli şekilde kontrol edilmesinde, DNA üzerindeki ortak bağlanma bölgeleri önemli roller üstlenir ve genlerin âhenkli şekilde (senfonik) okunması mümkün hâle gelir. Bu bölgelerin çeşitli kombinasyonları, daha girift kararların verilmesinde de kullanılır. Meselâ genlerin okunmasında rol alan genomik belirleyicilerin en düşük seviyesinde, protein bağlama bölgeleri yer alır. Bu DNA dizilerine bağlanan proteinler birden fazla monomerin etkileşimiyle bir küme oluşturduğunda aktif hâle geçebilmektedir. Meselâ laktoz operonundaki lacO ve CRP bölgelerinin her biri, palindromik diziliş (dizi her iki yönden okunduğunda mesajın aynı kalma durumu) özelliği gösterir. Benzer şekilde lacP bölgesi de RNA polimerazın bağlanması için uygun ve birbirinden 16–17 baz çiftiyle ayırt edilen iki alt bölgeye sahiptir. Bütün canlılarda proteinler ve onları kodlayan DNA dizileri birbirleriyle etkileşen sistemlerdir. Meselâ laktoz operonunun kontrolünde vazifeli LacI repressör molekülü, hem DNA bölgesine bağlanmak, hem protein-protein bağlanmaları, hem de allolaktoz uyarıcının bağlanması için ayrı bölgeler ihtiva eder. Genom dizilerinde bu bölgelerin farklı şekilde kombinasyonları, farklı proteinlerin sentezine vesile olur.

Hücrelerdeki fıtrî genetik mühendisliği işlemleri

Hücrelerde aktif olarak işletilen fıtrî genetik mühendisliği işlemlerinden bazıları şunlardır: Homolog kromozomlarda (ebeveynden gelen kromozom çifti) gözlenen rekombinasyon sistemleri (karşılıklı parça alışverişi, ardışık dizilerde çoğalma veya azalma, duplikasyon, parça eksilmesi), belirli bir bölgeye has rekombinasyon (hususi DNA dizileri ihtiva eden DNA'ların farklı kromozom bölgelerine yerleşmesi, delesyonu veya ters dönmesi); bölgelere has DNA dizilerinin ayrıştırılması (gen parçalarının füzyonu, bağışıklık sisteminde görev alan genlerin VDJ rekombinasyonları); homolog olmayan kromozomlarda uç kısımları birleştiren sistemlerin varlığı (kırılmış DNA parçalarının birbirine yapıştırılması, yeni genetik füzyonların oluşumu, hiper mutasyonlara açık dizilerin oluşumu); mutasyon yaptırıcı (mutator) DNA polimerazların varlığı (yer yer hipermutasyona açık bölgelerin oluşturulması); DNA transposonları (kendini farklı DNA dizileri arasına yerleştirebilen veya kendinin bir kopyas...
[Bu mesajın devamını görebilmek için kayıt olun ya da giriş yapın